1 從農藥制劑的角度看五氟磺草胺

 

1.1 從作用機理看五氟磺草胺

 

五氟磺草胺爲三唑并嘧啶磺酰胺類除草劑，是繼磺酰脲類及咪唑啉酮類除草劑之後，由美國陶氏益農公司開(kāi)發的一(yī)類新型乙酰乳酸合成酶（ALS）抑制劑。五氟磺草胺爲支鏈氨基酸合成酶抑制劑，其通過抑制植物(wù)所必需的氨基酸——亮氨酸、異亮氨酸和缬氨酸的生(shēng)物(wù)合成，阻止細胞分(fēn)裂和植物(wù)生(shēng)長。

 

五氟磺草胺與其他類型的ALS抑制劑類除草劑靶标位點不同，因此與它們的交互抗性發生(shēng)概率較低。該産品經雜(zá)草的葉片、莖和根吸收，通過木質部和韌皮部傳導到分(fēn)生(shēng)組織而發生(shēng)作用。

 

2004年9月24日，五氟磺草胺在美國EPA正式注冊登記，2005年在美國南(nán)部稻區推廣應用；2007年在中(zhōng)國登記。

 

1.2 五氟磺草胺的物(wù)化性質

 

五氟磺草胺原藥爲淺褐色固體(tǐ)，相對密度1.61 g/mL（20℃）。熔點212℃，蒸汽壓2.49×10^-14 Pa（20℃），9.55×10^-14 Pa（25℃）。溶解度（mg/L，19℃）：水5.7（pH 5）、408（pH 7）、1,460（pH 9）。在pH爲 5～9的水中(zhōng)穩定。有機溶劑中(zhōng)溶解度很小(xiǎo)。

 

1.3 五氟磺草胺能開(kāi)發何種劑型的初步判斷

 

五氟磺草胺熔點高，原藥爲固體(tǐ)，非常适合制備固體(tǐ)制劑：可濕性粉劑（WP）、水分(fēn)散粒劑（WG）和顆粒劑（GR）等。此藥在水中(zhōng)溶解度很小(xiǎo)、穩定，且熔點高，适合制備懸浮劑（SC）系列劑型，條件成熟時還可進一(yī)步制得幹懸浮劑（DF）。五氟磺草胺難溶于一(yī)般的有機溶劑，欲制得乳油（EC）很困難，更無制備高濃度EC之可能。其分(fēn)子中(zhōng)含氟并有磺酰胺基團，有可能在某些特殊的極性溶劑中(zhōng)有一(yī)定的溶解度，進而制得可溶液劑（SL）。由于此類溶劑有相應的限用規定，挑選面很窄，故成本很高。SL使用時在水中(zhōng)成溶液态，可能會在某些特殊場合得到應用。五氟磺草胺即使能配制成有機溶液，其親水性将很高，很難制得水乳體(tǐ)系，故欲配制水乳劑（EW）、微乳劑（ME）等劑型希望渺茫。進而可以判斷此藥幾乎不可能用界面聚合的路線制備微囊劑。

 

由于五氟磺草胺難溶于一(yī)般的有機溶劑，原藥爲固體(tǐ)，因此非常适合制備可分(fēn)散油懸浮劑（OD）。固體(tǐ)制劑、可分(fēn)散油懸浮劑和懸浮劑是該藥今後制取複配制劑的基礎劑型。液體(tǐ)制劑複配可制微囊懸浮-懸浮劑［ZC（CS＋SC）］等。

 

2 分(fēn)析五氟磺草胺産品主要劑型的篩選

 

2.1 從五氟磺草胺的應用研究看該藥的表現和特點

 

1）五氟磺草胺是應用于水稻田的除草劑，可防治稗草（全球水田危害最嚴重的雜(zá)草），包括稻稗、稗草其他亞種；闊葉雜(zá)草：鯉腸、鴨舌草、雨久花、狼巴草、慈菇、節節菜、陌上菜；莎草科雜(zá)草（三棱草）：異型莎草、碎米莎草等；對千金子防效效果不一(yī)。

 

2）登記用于秧田（東北(běi)除外(wài)）和直播水稻，多年的試驗示範證明，稻傑（25 g/L五氟磺草胺可分(fēn)散油懸浮劑）對籼稻和粳稻安全，對不同栽培方式的水稻，包括直播、抛秧、移栽稻本田和秧田（東北(běi)地區除外(wài)）以及陸稻都安全，可安全用于一(yī)葉期到收獲前的水稻。

 

3）五氟磺草胺對哺乳動物(wù)低毒，對鳥類、魚類低毒，對水生(shēng)無脊椎動物(wù)低毒，對蜂類、節肢動物(wù)、蚯蚓以及土壤微生(shēng)物(wù)無害，對水生(shēng)植物(wù)、藻類高毒。

 

4）五氟磺草胺經雜(zá)草的葉片、莖和根吸收，通過木質部和韌皮部傳導到分(fēn)生(shēng)組織而發生(shēng)作用，對水稻安全是因爲活性成分(fēn)在水稻體(tǐ)内降解迅速。

 

5）大(dà)田使用有效成分(fēn)用藥量一(yī)般爲：12.5～22.5 g/hm²，爲超高效除草劑。

 

2.2 五氟磺草胺主要劑型的确立

2.2.1 目标的主要市場

 

目标的主要市場、主要作物(wù)、主要草害、準确定位主打的劑型——是産品經營者取得市場推廣首戰告捷的重要因素。

 

五氟磺草胺的主要市場：水稻田；主要作物(wù)：水稻；防治主要草害：稗草（包括稻稗、大(dà)齡稗草），闊葉雜(zá)草，莎草科雜(zá)草等；市場切入點：殺草譜廣，安全性高，成本可接受，效果好，劑型先進，吸收迅速，耐雨水沖刷，持效期較長。而市場上傳統藥劑有藥害、抗性、對大(dà)齡稗草效果不好等。

 

2.2.2 産品主要劑型的選定

 

五氟磺草胺于1996年申請專利，2005年上市。創制者們曆經近10年時間從事産業化開(kāi)發。在制劑研究方面，首要的任務是産品主要劑型的選定。開(kāi)發者們抓住了問題的主線，即把藥物(wù)的性質與防治對象及藥物(wù)傳導的特點等結合起來考慮去(qù)篩選。值得贊賞的是：他們一(yī)不挖空心思去(qù)開(kāi)發溶劑性劑型（如EC或SL等），二不片面追求制劑的高含量，三撇開(kāi)WP制劑的開(kāi)發，把主劑型定位在可分(fēn)散油懸浮劑、懸浮劑上，且把OD作爲首推劑型，分(fēn)别開(kāi)展系統的研究，獲得了市場開(kāi)拓的成功。

 

2.2.3 可分(fēn)散油懸浮劑作爲首推劑型具備的條件

 

1）能與目标市場未來的食品安全要求相匹配，能與目标市場的應用效果、用藥環境和生(shēng)态要求相匹配。

 

2）能确保制劑的性能與原藥的活性相匹配，提供有效成分(fēn)對标靶生(shēng)物(wù)的利用率，求得充分(fēn)發揮藥效。

 

3）可分(fēn)散油懸浮劑是一(yī)個能通過一(yī)系列新的技巧把展着性、粘着性、滲透性、内吸性及自動分(fēn)散性做到極緻的劑型，加之其使用了油基爲介質，能夠更好地抗雨水沖刷，能減少藥液的流失，發揮其内吸性能的特點，同時能夠有效防漂移，并具有增效作用。

 

4）加工(gōng)成本較低，有利于大(dà)面積推廣使用。

 

5）就五氟磺草胺劑型的選擇而言，SC、GR等劑型都很難同時達到以上各點。爲了能在水稻田的防治市場捷足先登，開(kāi)發者們選擇了OD作爲首推劑型。

 

3 五氟磺草胺的制劑和特點

 

3.1 五氟磺草胺可分(fēn)散油懸浮劑産品

 

五氟磺草胺可分(fēn)散油懸浮劑隻有一(yī)個産品進入市場，含量爲25克/升，以便留出足夠的配方空間提高配方穩定性和藥物(wù)噴施性能。用于水稻等大(dà)田作物(wù)，商(shāng)品名爲“稻傑”。

 

五氟磺草胺OD制備難度較大(dà)，OD需要更多的表面活性劑，制作油基懸浮體(tǐ)系比制作水基懸浮體(tǐ)系更難，高濃度制劑表現更甚。當初，五氟磺草胺OD的開(kāi)發者巧妙地進行了産品設計，既避開(kāi)了高濃度制劑的相應難題，又(yòu)量體(tǐ)裁衣地把低含量OD的配方空間優勢用足，并充分(fēn)考慮了增效這一(yī)關鍵點。

 

五氟磺草胺OD産品使用大(dà)包裝、在大(dà)面積農田中(zhōng)使用，能充分(fēn)發揮其優勢。但使用小(xiǎo)鋁箔包裝，時有粘袋現象而影響使用，故需較高水平的制劑技術以保證産品的低粘度。

 

由此證明：制劑的加工(gōng)水平不在乎含量高低，而在于它的适應和效果。

 

3.2 五氟磺草胺懸浮劑産品

 

懸浮劑是五氟磺草胺位列第二的主要劑型。

 

懸浮劑隻有一(yī)個産品進入市場，即農地隆（22%五氟磺草胺SC），爲中(zhōng)低含量制劑，以便留出足夠的配方空間提高藥物(wù)噴施性能。用于水稻移栽田，推薦藥土法，封閉處理。

 

懸浮劑制備有難度，尤其在水基化制劑中(zhōng)奧氏熟化傾向顯著，高濃度制劑表現更甚。當初，五氟磺草胺懸浮劑的開(kāi)發者避開(kāi)了高濃度制劑的相應難題又(yòu)量體(tǐ)裁衣地把中(zhōng)低含量懸浮劑的配方空間優勢用足，解決了制劑的穩定性。五氟磺草胺懸浮劑2013年進入市場。

 

五氟磺草胺SC設計爲中(zhōng)低含量的制劑産品，這是一(yī)個明智的選擇。以此可以有足夠的配方空間提高産品的潤濕、滲透等應用性能，這對保證藥效是至關重要的。同時充分(fēn)考慮了配方的設計和其使用方法。

 

22%五氟磺草胺SC（農地隆）登記作物(wù)爲水稻移栽田，防治一(yī)年生(shēng)雜(zá)草。使用方法爲莖葉處理和藥土法。既能經莖葉的吸附、滲透後吸收，又(yòu)能通過根系向上傳導，使藥效得以充分(fēn)發揮。草齡大(dà)或幹旱天氣建議加“助劑”，可提高除草效果。

 

3.3 五氟磺草胺其它劑型的開(kāi)發

 

從防治對象對五氟磺草胺吸收傳導的特點看，顆粒劑也是一(yī)個很好的劑型選擇。通過根系向上傳導發揮藥效而揚其所長。顆粒劑可經撒施使用，省工(gōng)省時，環境成本小(xiǎo)，且緩釋、節水、節藥。用于水田防治草害将會有很好的市場前景。

 

從五氟磺草胺的物(wù)化性質分(fēn)析，其顆粒劑不宜用吸附法制備，擠壓法應可行。

 

顆粒劑的含量理論上不能太高，需要考慮使用方式和使用量。

 

3.4 五氟磺草胺的複配制劑

 

五氟磺草胺單劑對千金子防效表現不一(yī)。從兼治、延緩抗性的目的出發，五氟磺草胺的複配制劑也是未來重點推廣的品種。目前登記的複配産品有：①60 g/L五氟磺草胺·氰氟草酯OD；② 4%五氟磺草胺·吡嘧磺隆OD；③ 21%五氟磺草胺·氯氟吡氧乙酸OD；④10%五氟磺草胺·精噁唑禾草靈OD；⑤ 39.8%五氟磺草胺·丁草胺SE（懸乳劑）……

 

五氟磺草胺的可複配性很強，随着複配制劑的開(kāi)發，将促進複配劑型研究水平的提高，這些主要有：SE（SC＋EW）、ZC（CS＋SC）、ZE（CS＋SE）等。

 

需注意，複配必須經過嚴格的配方和藥效實驗篩選。切忌重複性低劑量使用某種農藥，由此必将誘導其抗性的産生(shēng)。

 

4 對五氟磺草胺制劑的評價

 

4.1 對五氟磺草胺可分(fēn)散油懸浮劑的評價

 

（1）五氟磺草胺OD是農藥新劑型可分(fēn)散油懸浮劑推廣應用史上的一(yī)座裏程碑

 

2005年，五氟磺草胺以25 g/L OD的産品形态上市，主要的劑型僅爲兩個：OD和SC。其中(zhōng)90%以上的市場份額爲OD所占。2012年五氟磺草胺的全球銷售額爲2.50億美元。

 

五氟磺草胺可分(fēn)散油懸浮劑以其優秀的藥效和推廣業績證明：許多可以制得可濕性粉劑、液劑，類似五氟磺草胺的高熔點原藥，其劑型定位并非一(yī)定選擇傳統劑型不可！由此産生(shēng)的價值應遠大(dà)于五氟磺草胺OD産品自身！

 

（2）定位于中(zhōng)低含量制劑是取得成功的重要因素

 

五氟磺草胺原藥的理化性能說明它具備制得更高含量OD的可能。但它的開(kāi)發者們卻定位在低含量。這不單純是爲了應用方便，更在于配方留有足夠的餘地來增添其它性能，尤其能充分(fēn)考慮配方本身的增效作用，使其産品能同時滿足各種環境、各種防治對象的要求。終于使它能走遍天下(xià)。這又(yòu)證明：制劑的水平不在乎含量高低，而在于它的适應和效果。

 

（3）爲迅速進入世界各地推廣提供了條件

 

五氟磺草胺上市的2005年，世界多國限制使用有毒有害溶劑、普及環境友好農藥劑型正進入高潮，衆多國家對農藥的登記提出新的要求，有的還頒布了相應的農藥登記管理措施。正是由于将五氟磺草胺劑型定位在OD上，使它能繞過在環境和生(shēng)态要求方面所設置的登記障礙，爲快速進入市場提供了條件。

 

（4）是制劑技術積累的結果

 

陶氏益農公司是全球農藥制劑技術領先的公司，有幾十年的研究曆史。有着豐富的OD和SC配方研發和制劑工(gōng)程技術方面的積累。五氟磺草胺可分(fēn)散油懸浮劑的開(kāi)發能迅速獲得高水平産業化，是制劑技術積累和發展的結果。

 

4.2 對五氟磺草胺其他劑型發展的評價

 

4.2.1 懸浮劑

 

2013年新推出的22%懸浮劑，是五氟磺草胺的第二主要劑型，推薦藥土法，封閉處理，更能發揮藥物(wù)的内吸性能。當然，它用在大(dà)田噴施表現也不錯。

 

可以預見，SC在五氟磺草胺制劑産品中(zhōng)的占比将會增加。

 

4.2.2 顆粒劑

 

五氟磺草胺制成GR用于土壤處理或根施，使藥物(wù)通過根系吸收傳導至植株莖葉各部，施藥方便、省工(gōng)省時、具有緩釋功能，其用藥的市場頗大(dà)，應作爲五氟磺草胺的重要輔助劑型予以産業化。

 

4.2.3 複配制劑

 

複配制劑應作爲五氟磺草胺專利過期後最重要的制劑研究方向。